आण्विक जीवशास्त्र तंत्रज्ञानाच्या निरंतर विकासासह, जनुक उत्परिवर्तन आणि दोष आणि रोग यांच्यातील संबंध अधिकाधिक सखोल समज प्राप्त झाले आहेत.रोगांचे निदान आणि उपचार करण्यासाठी त्यांच्या मोठ्या क्षमतेमुळे न्यूक्लिक अॅसिडने बरेच लक्ष वेधले आहे.न्यूक्लिक अॅसिड औषधे रोग उपचार कार्यांसह कृत्रिमरित्या संश्लेषित डीएनए किंवा आरएनए तुकड्यांचा संदर्भ घेतात.अशी औषधे थेट रोग निर्माण करणार्‍या लक्ष्य जनुकांवर किंवा रोग निर्माण करणार्‍या लक्ष्य mRNA वर कार्य करू शकतात आणि जीन स्तरावर रोगांवर उपचार करण्यात भूमिका बजावू शकतात.पारंपारिक लहान रेणू औषधे आणि प्रतिपिंड औषधांच्या तुलनेत, न्यूक्लिक अॅसिड औषधे मूळपासून रोग निर्माण करणाऱ्या जनुकांच्या अभिव्यक्तीचे नियमन करू शकतात आणि "लक्षणे हाताळणे आणि मूळ कारण बरे करणे" ही वैशिष्ट्ये आहेत.न्यूक्लिक अॅसिड औषधांचे देखील स्पष्ट फायदे आहेत जसे की उच्च कार्यक्षमता, कमी विषारीपणा आणि उच्च विशिष्टता.1998 मध्ये प्रथम न्यूक्लिक अॅसिड औषध फॉमिव्हिरसेन सोडियम लाँच करण्यात आल्यापासून, अनेक न्यूक्लिक अॅसिड औषधांना क्लिनिकल उपचारांसाठी मान्यता देण्यात आली आहे.

सध्या जागतिक स्तरावर बाजारात उपलब्ध असलेल्या न्यूक्लिक अॅसिड औषधांमध्ये प्रामुख्याने अँटिसेन्स न्यूक्लिक अॅसिड (ASO), स्मॉल इंटरफेरिंग RNA (siRNA) आणि न्यूक्लिक अॅसिड अॅप्टॅमर्स यांचा समावेश आहे.न्यूक्लिक अॅसिड अॅप्टेमर्स (जे 30 न्यूक्लियोटाइड्सपेक्षा जास्त असू शकतात) वगळता, न्यूक्लिक अॅसिड औषधे सामान्यतः 12 ते 30 न्यूक्लियोटाइड्सपासून बनलेली ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड असतात, ज्यांना ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड औषधे देखील म्हणतात.याव्यतिरिक्त, miRNAs, ribozymes आणि deoxyribozymes ने देखील विविध रोगांच्या उपचारांमध्ये उत्कृष्ट विकास मूल्य दर्शविले आहे.न्यूक्लिक अॅसिड औषधे आज बायोमेडिसिनच्या संशोधन आणि विकासातील सर्वात आशादायक क्षेत्रांपैकी एक बनली आहेत.

मंजूर न्यूक्लिक अॅसिड औषधांची उदाहरणे

अँटिसेन्स न्यूक्लिक अॅसिड

अँटिसेन्स तंत्रज्ञान हे वॉटसन-क्रिक बेस कॉम्प्लिमेंटेशनच्या तत्त्वावर आधारित एक नवीन औषध विकास तंत्रज्ञान आहे, विशिष्ट पूरक DNA किंवा RNA तुकड्यांचा वापर करून कृत्रिमरित्या संश्लेषित किंवा लक्ष्यित जनुकांच्या अभिव्यक्तीचे नियमन करण्यासाठी जीवाद्वारे संश्लेषित केले जाते.अँटिसेन्स न्यूक्लिक अॅसिडमध्ये लक्ष्यित आरएनएला पूरक असा बेस सीक्वेन्स असतो आणि तो विशेषत: त्याला बांधू शकतो.अँटिसेन्स न्यूक्लिक अॅसिडमध्ये सामान्यत: अँटीसेन्स डीएनए, अॅन्टीसेन्स आरएनए आणि रिबोझाइम्सचा समावेश होतो.त्यापैकी, उच्च स्थिरता आणि antisense DNA ची कमी किंमत या वैशिष्ट्यांमुळे, antisense DNA वर्तमान संशोधन आणि ऍन्टीसेन्स न्यूक्लिक अॅसिड औषधांच्या वापरामध्ये एक प्रमुख स्थान व्यापलेले आहे.

फोमिविर्सन सोडियम (व्यापारिक नाव विट्रावेन) आयोनिस नोव्हार्टिसने विकसित केले होते.ऑगस्ट 1998 मध्ये, FDA ने रोगप्रतिकारक शक्ती असलेल्या रुग्णांमध्ये (प्रामुख्याने एड्स रूग्ण) सायटोमेगॅलॉइरस रेटिनाइटिसच्या उपचारांसाठी मान्यता दिली, जे बाजारात आणले जाणारे पहिले न्यूक्लिक अॅसिड औषध बनले.Fomivirsen विशिष्ट mRNA (IE2) ला बांधून CMV च्या आंशिक प्रथिने अभिव्यक्तीला प्रतिबंधित करते, ज्यामुळे उपचारात्मक प्रभाव साध्य करण्यासाठी व्हायरल जनुकांच्या अभिव्यक्तीचे नियमन होते.तथापि, उच्च-कार्यक्षमतेच्या अँटीरेट्रोव्हायरल थेरपीच्या उदयामुळे, ज्यामुळे रूग्णांची संख्या मोठ्या प्रमाणात कमी झाली आहे, 2002 आणि 2006 मध्ये, नोव्हार्टिसने अनुक्रमे युरोप आणि युनायटेड स्टेट्समधील फोमिविर्सन औषधांची बाजार अधिकृतता रद्द केली आणि उत्पादनास बाजारातून निलंबित केले गेले.

Mipomersen सोडियम (व्यापारिक नाव Kynamro) हे फ्रेंच कंपनी Genzyme ने विकसित केलेले ASO औषध आहे.जानेवारी 2013 मध्ये, FDA ने त्याला homozygous familial hypercholesterolemia च्या उपचारासाठी मान्यता दिली.Mipomersen ApoB-100mRNA ला बांधून ApoB-100 प्रोटीन (अपोलीपोप्रोटीन) ची अभिव्यक्ती प्रतिबंधित करते, ज्यामुळे मानवी लो-डेन्सिटी लिपोप्रोटीन कोलेस्टेरॉल, लो-डेन्सिटी लिपोप्रोटीन आणि इतर निर्देशक लक्षणीयरीत्या कमी होतात, परंतु साइड इफेक्ट्समुळे जसे की डिसेंबर 2013 मध्ये लिव्हर, 123 एमआरएनए, ऑन डेन्सिटी ऍप्लिकेशन, 123, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2. औषधासाठी विक्री परवाना.

सप्टेंबर 2016 मध्ये, ड्यूकेन मस्क्यूलर डिस्ट्रॉफी (DMD) च्या उपचारासाठी सरेप्टाने विकसित केलेले एटेप्लिरसेन (व्यापार नाव एक्सॉन 51) FDA द्वारे मंजूर केले गेले.शरीरातील डीएमडी जनुकातील उत्परिवर्तनांमुळे डीएमडी रुग्ण सामान्यत: फंक्शनल अँटी-एट्रोफिक प्रोटीन व्यक्त करू शकत नाहीत.Eteplirsen विशेषत: प्रथिनांच्या प्री-मेसेंजर RNA (प्री-mRNA) च्या एक्सॉन 51 ला बांधते, एक्सॉन 51 काढून टाकते आणि काही डाउनस्ट्रीम जीन्स पुनर्संचयित करते सामान्य अभिव्यक्ती, लिप्यंतरण आणि डिस्ट्रोफिनचा भाग मिळविण्यासाठी अनुवाद, जेणेकरून उपचारात्मक परिणाम साध्य होईल.

नुसिनर्सन हे स्पिनराझा द्वारे स्पाइनल मस्क्यूलर ऍट्रोफीच्या उपचारासाठी विकसित केलेले ASO औषध आहे आणि FDA द्वारे 23 डिसेंबर 2016 रोजी मंजूर करण्यात आले होते. 2018 मध्ये, प्रौढ आनुवंशिक ट्रान्सथायरेटिन अमायलोइडोसिसच्या उपचारांसाठी टेगसेडीने विकसित केलेले Inotesen FDA ने मंजूर केले होते.2019 मध्ये, ड्यूचेन मस्क्यूलर डिस्ट्रॉफीच्या उपचारासाठी सरेप्टाने विकसित केलेल्या गोलोडिरसेनला FDA ने मान्यता दिली.त्याची क्रिया करण्याची यंत्रणा Eteplirsen सारखीच आहे, आणि त्याची क्रिया स्थळ exon 53 बनते. त्याच वर्षी, Ionisand Akcea द्वारे कौटुंबिक हायपरकिलोमिक्रोनेमियाच्या उपचारासाठी संयुक्तपणे विकसित केलेले Volanesorsen, युरोपियन मेडिसिन एजन्सी (EMA) ने मंजूर केले.व्होलानेसोर्सन अपोलीपोप्रोटीन C-Ⅲ चे उत्पादन रोखून ट्रायग्लिसराइड चयापचय नियंत्रित करते, परंतु प्लेटलेट पातळी कमी करण्याचा दुष्परिणाम देखील होतो.

डिफिब्रोटाइड हे जाझने विकसित केलेले प्लास्मिन गुणधर्म असलेले ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड मिश्रण आहे.यात 90% DNA सिंगल-स्ट्रँडेड DNA आणि 10% DNA डबल-स्ट्रँडेड आहे.हे 2013 मध्ये EMA ने मंजूर केले होते आणि त्यानंतर FDA ने गंभीर यकृताच्या नसांच्या उपचारांसाठी मंजूर केले होते.ऑक्लुसिव्ह रोग.डिफिब्रोटाइड प्लास्मिनची क्रिया वाढवू शकते, प्लास्मिनोजेन अॅक्टिव्हेटर वाढवू शकते, थ्रोम्बोमोड्युलिनच्या अप-रेग्युलेशनला प्रोत्साहन देऊ शकते आणि उपचारात्मक प्रभाव साध्य करण्यासाठी वॉन विलेब्रँड फॅक्टर आणि प्लास्मिनोजेन एक्टिव्हेटर इनहिबिटरची अभिव्यक्ती कमी करू शकते.

siRNA     

siRNA हा RNA चा एक लहान तुकडा आहे ज्याची विशिष्ट लांबी आणि क्रमाने लक्ष्य RNA कापून तयार होते.हे siRNAs विशेषतः लक्ष्य mRNA च्या ऱ्हासास प्रवृत्त करू शकतात आणि जीन सायलेंसिंग इफेक्ट्स साध्य करू शकतात.रासायनिक लहान रेणू औषधांच्या तुलनेत, siRNA औषधांचा जीन सायलेंसिंग प्रभाव उच्च विशिष्टता आणि कार्यक्षमता आहे.

11 ऑगस्ट 2018 रोजी, पहिले siRNA औषध पॅटिसिरान (व्यापार नाव Onpattro) FDA ने मंजूर केले आणि अधिकृतपणे लॉन्च केले.RNA हस्तक्षेप तंत्रज्ञानाच्या विकासाच्या इतिहासातील हा एक महत्त्वाचा टप्पा आहे.Patisiran संयुक्तपणे Alnylam आणि Genzyme, Sanofi ची उपकंपनी यांनी विकसित केली आहे.हे आनुवंशिक थायरॉक्सिन-मध्यस्थ अमायलोइडोसिसच्या उपचारांसाठी एक siRNA औषध आहे.2019 मध्ये, गिवोसिरान (व्यापारिक नाव गिवलारी) ला FDA ने प्रौढांमधील तीव्र यकृताच्या पोर्फेरियाच्या उपचारासाठी दुसरे siRNA औषध म्हणून मान्यता दिली.2020 मध्ये, Alnylam ने मुले आणि प्रौढांच्या उपचारांसाठी प्राथमिक प्रकार I औषध विकसित केले.उच्च ऑक्सॅलुरिया असलेल्या लुमासिरनला एफडीएने मान्यता दिली.डिसेंबर 2020 मध्ये, प्रौढ हायपरकोलेस्टेरोलेमिया किंवा मिश्रित डिस्लिपिडेमियाच्या उपचारांसाठी नोव्हार्टिस आणि अल्निलम यांनी संयुक्तपणे विकसित केलेले Inclisiran, EMA ने मंजूर केले.

ऍप्टॅमर

न्यूक्लिक अॅसिड अॅप्टॅमर हे ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स आहेत जे लहान सेंद्रिय रेणू, डीएनए, आरएनए, पॉलीपेप्टाइड्स किंवा उच्च आत्मीयता आणि विशिष्टतेसह प्रथिने यासारख्या विविध लक्ष्य रेणूंना बांधू शकतात.ऍन्टीबॉडीजच्या तुलनेत, न्यूक्लिक ऍसिड ऍप्टॅमर्समध्ये साधे संश्लेषण, कमी खर्चाची आणि विस्तृत लक्ष्यांची वैशिष्ट्ये आहेत आणि रोग निदान, उपचार आणि प्रतिबंध यासाठी औषध वापरण्याची व्यापक क्षमता आहे.

Pegaptanib हे ओले वय-संबंधित मॅक्युलर डिजनरेशनच्या उपचारांसाठी Valeant द्वारे विकसित केलेले पहिले न्यूक्लिक अॅसिड ऍप्टॅमर औषध आहे आणि 2004 मध्ये FDA द्वारे मंजूर करण्यात आले होते. त्यानंतर, जानेवारी 2006 आणि जुलै 2008 मध्ये EMA आणि PMDA द्वारे मंजूर करण्यात आले आणि बाजारात आले.Pegaptanib उपचारात्मक परिणाम साध्य करण्यासाठी अवकाशीय संरचना आणि रक्तवहिन्यासंबंधीच्या एंडोथेलियल ग्रोथ फॅक्टरच्या संयोगाने अँजिओजेनेसिसला प्रतिबंध करते.तेव्हापासून, ल्युसेंटिस या तत्सम औषधांपासून त्याला स्पर्धा लागली आहे आणि त्याचा बाजारातील हिस्सा खूप घसरला आहे.

न्यूक्लिक अॅसिड औषधे त्यांच्या उल्लेखनीय उपचारात्मक प्रभावामुळे आणि लहान विकास चक्रामुळे क्लिनिकल औषध आणि नवीन औषधांच्या बाजारपेठेत एक लोकप्रिय स्थान बनली आहेत.एक उदयोन्मुख औषध म्हणून, संधींचा सामना करताना आव्हानांना तोंड द्यावे लागते.त्याच्या बाह्य वैशिष्ट्यांमुळे, न्यूक्लिक अॅसिडची विशिष्टता, स्थिरता आणि प्रभावी वितरण हे ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स अत्यंत प्रभावी न्यूक्लिक अॅसिड औषधे बनू शकतात की नाही हे ठरवण्यासाठी मुख्य निकष बनले आहेत.ऑफ-लक्ष्य प्रभाव हा नेहमीच न्यूक्लिक अॅसिड औषधांचा मुख्य मुद्दा राहिला आहे ज्याकडे दुर्लक्ष केले जाऊ शकत नाही.तथापि, न्यूक्लिक अॅसिड औषधे मुळापासून रोग निर्माण करणाऱ्या जनुकांच्या अभिव्यक्तीवर परिणाम करू शकतात आणि एकल-बेस स्तरावर अनुक्रम विशिष्टता प्राप्त करू शकतात, ज्यामध्ये "मूळ कारणांवर उपचार करणे आणि लक्षणांवर उपचार करणे" ही वैशिष्ट्ये आहेत.अधिकाधिक रोगांची परिवर्तनशीलता लक्षात घेता, केवळ अनुवांशिक उपचार कायमस्वरूपी परिणाम मिळवू शकतात.संबंधित तंत्रज्ञानाच्या निरंतर सुधारणा, परिपूर्णता आणि प्रगतीसह, अँटिसेन्स न्यूक्लिक अॅसिड, siRNA आणि न्यूक्लिक अॅसिड अॅप्टॅमर्स द्वारे प्रस्तुत न्यूक्लिक अॅसिड औषधे रोग उपचार आणि फार्मास्युटिकल उद्योगात नक्कीच एक नवीन लाट आणतील.

Rसंदर्भ:

[१] लिऊ शाओजिन, फेंग झ्युजियाओ, वांग जुनशू, जिओ झेंगकियांग, चेंग पिंगशेंग.माझ्या देशातील न्यूक्लिक अॅसिड औषधांचे बाजार विश्लेषण आणि प्रतिकार [जे].चायनीज जर्नल ऑफ बायोलॉजिकल इंजिनिअरिंग, 2021, 41(07): 99-109.

[२] चेन वेनफेई, वू फुहुआ, झांग झिरोंग, सन झुन.विपणन केलेल्या न्यूक्लिक अॅसिड औषधांच्या फार्माकोलॉजीमध्ये संशोधन प्रगती[J].चायनीज जर्नल ऑफ फार्मास्युटिकल्स, 2020, 51(12): 1487-1496.

[३] वांग जून, वांग लॅन, लू जियाझेन, हुआंग झेन.विपणन केलेल्या न्यूक्लिक अॅसिड औषधांच्या परिणामकारकता आणि संशोधन प्रगतीचे विश्लेषण[J].चायनीज जर्नल ऑफ न्यू ड्रग्स, 2019, 28(18): 2217-2224.

लेखकाबद्दल: शा लुओ, एक चीनी औषध संशोधन आणि विकास कार्यकर्ता, सध्या एका मोठ्या देशांतर्गत औषध संशोधन आणि विकास कंपनीसाठी काम करतात आणि नवीन चीनी औषधांच्या संशोधन आणि विकासासाठी वचनबद्ध आहेत.

संबंधित उत्पादने:

सेल डायरेक्ट RT-qPCR किट