स्रोत: वैद्यकीय सूक्ष्म
COVID-19 च्या उद्रेकानंतर, दोन mRNA लसींना मार्केटिंगसाठी त्वरीत मान्यता देण्यात आली, ज्यामुळे न्यूक्लिक अॅसिड औषधांच्या विकासाकडे अधिक लक्ष वेधले गेले.अलिकडच्या वर्षांत, ब्लॉकबस्टर औषधे बनण्याची क्षमता असलेल्या अनेक न्यूक्लिक अॅसिड औषधांनी क्लिनिकल डेटा प्रकाशित केला आहे, ज्यामध्ये हृदय आणि चयापचय रोग, यकृत रोग आणि विविध प्रकारचे दुर्मिळ आजार समाविष्ट आहेत.न्यूक्लिक अॅसिड औषधे पुढील लहान रेणू औषधे आणि प्रतिपिंड औषधे बनतील अशी अपेक्षा आहे.औषधाचा तिसरा सर्वात मोठा प्रकार.
न्यूक्लिक अॅसिड औषध श्रेणी
न्यूक्लिक अॅसिड हे अनेक न्यूक्लियोटाइड्सच्या पॉलिमरायझेशनद्वारे तयार केलेले जैविक मॅक्रोमोलेक्युलर कंपाऊंड आहे आणि जीवनातील सर्वात मूलभूत पदार्थांपैकी एक आहे.न्यूक्लिक अॅसिड औषधे ही विविध प्रकारची ऑलिगोरिबोन्यूक्लियोटाइड्स (RNA) किंवा oligodeoxyribonucleotides (DNA) विविध कार्ये आहेत, जी थेट रोग निर्माण करणाऱ्या लक्ष्य जनुकांवर किंवा लक्ष्य mRNAs वर कार्य करू शकतात जी जनुक पातळीवर रोगांवर उपचार करतात.
▲डीएनए ते आरएनए ते प्रथिने संश्लेषण प्रक्रिया (प्रतिमा स्त्रोत: बिंग)
सध्या, मुख्य न्यूक्लिक अॅसिड औषधांमध्ये अँटिसेन्स न्यूक्लिक अॅसिड (एएसओ), स्मॉल इंटरफेरिंग आरएनए (सीआरएनए), मायक्रोआरएनए (एमआयआरएनए), लहान सक्रिय आरएनए (साआरएनए), मेसेंजर आरएनए (एमआरएनए), अप्टॅमर आणि रिबोझाइम यांचा समावेश आहे., अँटीबॉडी न्यूक्लिक अॅसिड संयुग्मित औषधे (ARC), इ.
mRNA व्यतिरिक्त, अलिकडच्या वर्षांत इतर न्यूक्लिक अॅसिड औषधांच्या संशोधन आणि विकासाकडेही अधिक लक्ष दिले गेले आहे.2018 मध्ये, जगातील पहिले siRNA औषध (Patisiran) मंजूर करण्यात आले आणि LNP वितरण प्रणाली वापरणारे ते पहिले न्यूक्लिक अॅसिड औषध होते.अलिकडच्या वर्षांत, न्यूक्लिक अॅसिड औषधांचा बाजार वेगही वाढला आहे.एकट्या 2018-2020 मध्ये, 4 siRNA औषधे आहेत, तीन ASO औषधे मंजूर झाली आहेत (FDA आणि EMA).याव्यतिरिक्त, Aptamer, miRNA आणि इतर फील्डमध्ये क्लिनिकल स्टेजमध्ये अनेक औषधे आहेत.
न्यूक्लिक अॅसिड औषधांचे फायदे आणि आव्हाने
1980 पासून, लक्ष्य-आधारित नवीन औषधांचे संशोधन आणि विकास हळूहळू विस्तारत गेला आणि मोठ्या प्रमाणात नवीन औषधे शोधली गेली;पारंपारिक लहान-रेणू रासायनिक औषधे आणि प्रतिपिंड औषधे दोन्ही लक्ष्यित प्रथिनांना बांधून फार्माकोलॉजिकल प्रभाव पाडतात.लक्ष्य प्रथिने एंजाइम, रिसेप्टर्स, आयन चॅनेल इत्यादी असू शकतात.
जरी लहान-रेणू औषधांचे सोपे उत्पादन, तोंडी प्रशासन, चांगले फार्माकोकाइनेटिक गुणधर्म आणि पेशींच्या पडद्यातून सहजतेने जाण्याचे फायदे असले तरी, त्यांच्या विकासावर लक्ष्याच्या औषधक्षमतेवर परिणाम होतो (आणि लक्ष्य प्रोटीनला योग्य खिशाची रचना आणि आकार आहे की नाही)., खोली, ध्रुवीयता इ.);नेचर 2018 मधील एका लेखानुसार, मानवी जीनोमद्वारे एन्कोड केलेल्या ~20,000 प्रथिनांपैकी केवळ 3,000 औषधे असू शकतात आणि केवळ 700 औषधे विकसित केली आहेत (मुख्यतः लहान रेणू रसायनांमध्ये).
न्यूक्लिक अॅसिड औषधांचा सर्वात मोठा फायदा म्हणजे न्यूक्लिक अॅसिडचा मूळ क्रम बदलूनच वेगवेगळी औषधे विकसित करता येतात.पारंपारिक प्रथिन स्तरावर कार्य करणार्या औषधांच्या तुलनेत, त्याची विकास प्रक्रिया सोपी, कार्यक्षम आणि जैविकदृष्ट्या विशिष्ट आहे;जीनोमिक डीएनए-स्तरीय उपचारांच्या तुलनेत, न्यूक्लिक अॅसिड औषधांना जनुक एकत्रीकरणाचा धोका नसतो आणि उपचाराच्या वेळी ते अधिक लवचिक असतात.उपचाराची गरज नसताना औषधोपचार थांबवता येतो.
न्यूक्लिक अॅसिड औषधांचे स्पष्ट फायदे आहेत जसे की उच्च विशिष्टता, उच्च कार्यक्षमता आणि दीर्घकालीन प्रभाव.तथापि, अनेक फायदे आणि वेगवान विकासासह, न्यूक्लिक अॅसिड औषधे देखील विविध आव्हानांना तोंड देत आहेत.
एक म्हणजे न्यूक्लिक अॅसिड औषधांची स्थिरता वाढवण्यासाठी आणि रोगप्रतिकारक शक्ती कमी करण्यासाठी आरएनए बदल.
दुसरे म्हणजे न्यूक्लिक अॅसिड हस्तांतरण प्रक्रियेदरम्यान आरएनएची स्थिरता सुनिश्चित करण्यासाठी वाहकांचा विकास आणि लक्ष्य पेशी/लक्ष्य अवयवांपर्यंत पोहोचण्यासाठी न्यूक्लिक अॅसिड औषधे;
तिसरे म्हणजे औषध वितरण प्रणालीत सुधारणा.कमी डोससह समान प्रभाव प्राप्त करण्यासाठी औषध वितरण प्रणाली कशी सुधारित करावी.
न्यूक्लिक अॅसिड औषधांचे रासायनिक बदल
एक्सोजेनस न्यूक्लिक अॅसिड औषधांना भूमिका बजावण्यासाठी शरीरात प्रवेश करण्यासाठी असंख्य अडथळ्यांवर मात करणे आवश्यक आहे.या अडथळ्यांमुळे न्यूक्लिक अॅसिड औषधांच्या विकासातही अडचणी निर्माण झाल्या आहेत.तथापि, नवीन तंत्रज्ञानाच्या विकासासह, रासायनिक बदलांद्वारे काही समस्या आधीच सोडवल्या गेल्या आहेत.आणि वितरण प्रणाली तंत्रज्ञानातील प्रगतीने न्यूक्लिक अॅसिड औषधांच्या विकासात महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावली आहे.
रासायनिक बदलामुळे आरएनए औषधांची अंतर्जात एंडोन्यूक्लीसेस आणि एक्सोन्यूक्लीसेस यांच्या ऱ्हासाचा प्रतिकार करण्याची क्षमता वाढू शकते आणि औषधांची प्रभावीता मोठ्या प्रमाणात वाढू शकते.siRNA औषधांसाठी, रासायनिक बदल देखील लक्ष्यित RNAi क्रियाकलाप कमी करण्यासाठी त्यांच्या अँटिसेन्स स्ट्रँडची निवड वाढवू शकतात आणि वितरण क्षमता वाढविण्यासाठी भौतिक आणि रासायनिक गुणधर्म बदलू शकतात.
1. साखरेचे रासायनिक बदल
न्यूक्लिक अॅसिड औषध विकासाच्या सुरुवातीच्या टप्प्यात, अनेक न्यूक्लिक अॅसिड संयुगे विट्रोमध्ये चांगली जैविक क्रिया प्रदर्शित करतात, परंतु व्हिव्होमध्ये त्यांची क्रिया मोठ्या प्रमाणात कमी झाली किंवा पूर्णपणे नष्ट झाली.मुख्य कारण म्हणजे बदल न केलेले न्यूक्लिक अॅसिड शरीरातील एंजाइम किंवा इतर अंतर्जात पदार्थांद्वारे सहजपणे मोडले जातात.साखरेच्या रासायनिक बदलामध्ये प्रामुख्याने साखरेच्या 2-स्थितीतील हायड्रॉक्सिल (2'OH) ते मेथॉक्सी (2'OMe), फ्लोरिन (F) किंवा (2'MOE) मध्ये बदल समाविष्ट असतात.हे बदल यशस्वीरित्या क्रियाकलाप आणि निवडकता वाढवू शकतात, ऑफ-लक्ष्य प्रभाव कमी करू शकतात आणि साइड इफेक्ट्स कमी करू शकतात.
▲ साखरेचे रासायनिक बदल (चित्र स्रोत: संदर्भ 4)
2. फॉस्फोरिक ऍसिड कंकाल बदल
फॉस्फेट बॅकबोनमध्ये सामान्यतः वापरले जाणारे रासायनिक फेरबदल म्हणजे फॉस्फोरोथिओएट, म्हणजेच न्यूक्लियोटाइडच्या फॉस्फेट पाठीच्या कण्यातील एक नॉन-ब्रिजिंग ऑक्सिजन सल्फर (पीएस मॉडिफिकेशन) ने बदलला जातो.PS सुधारणा न्यूक्लीजच्या ऱ्हासाला प्रतिकार करू शकते आणि न्यूक्लिक अॅसिड औषधे आणि प्लाझ्मा प्रथिने यांच्यातील परस्परसंवाद वाढवू शकते.बंधनकारक क्षमता, रेनल क्लिअरन्स रेट कमी करा आणि अर्धे आयुष्य वाढवा.
▲फॉस्फोरोथिओएटचे परिवर्तन (चित्र स्त्रोत: संदर्भ 4)
जरी PS मुळे न्यूक्लिक अॅसिड आणि लक्ष्यित जनुकांची आत्मीयता कमी होत असली तरी, PS सुधारणा हे अधिक हायड्रोफोबिक आणि स्थिर आहे, त्यामुळे लहान न्यूक्लिक अॅसिड आणि अँटिसेन्स न्यूक्लिक अॅसिडमध्ये हस्तक्षेप करण्यामध्ये हा एक महत्त्वाचा बदल आहे.
3. राइबोजच्या पाच-सदस्य रिंगमध्ये बदल
राईबोजच्या पाच-सदस्य रिंगच्या फेरफारला तिसऱ्या पिढीतील रासायनिक सुधारणा म्हणतात, ज्यामध्ये ब्रिज्ड न्यूक्लिक अॅसिड-लॉक्ड न्यूक्लिक अॅसिड बीएनए, पेप्टाइड न्यूक्लिक अॅसिड पीएनए, फॉस्फोरोडायमाइड मॉर्फोलिनो ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड पीएमओ यांचा समावेश आहे, हे फेरफार विशिष्ट अॅसिड आणि अॅसिडमध्ये आणखी सुधारणा करू शकतात. ity, इ.
4. इतर रासायनिक बदल
न्यूक्लिक अॅसिड औषधांच्या विविध गरजांना प्रतिसाद म्हणून, संशोधक सामान्यत: न्यूक्लिक अॅसिड औषधांची स्थिरता वाढवण्यासाठी बेस आणि न्यूक्लियोटाइड चेनमध्ये बदल आणि परिवर्तन करतात.
आतापर्यंत, FDA द्वारे मंजूर केलेली सर्व RNA-लक्ष्यीकरण औषधे रासायनिक अभियांत्रिकी RNA analogs आहेत, जे रासायनिक बदलाच्या उपयुक्ततेला समर्थन देतात.विशिष्ट रासायनिक बदल श्रेणींसाठी सिंगल-स्ट्रॅंडेड ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स केवळ अनुक्रमाने भिन्न असतात, परंतु त्या सर्वांमध्ये समान भौतिक आणि रासायनिक गुणधर्म असतात आणि म्हणून त्यांच्यात समान फार्माकोकाइनेटिक्स आणि जैविक गुणधर्म असतात.
न्यूक्लिक अॅसिड औषधांचे वितरण आणि प्रशासन
केवळ रासायनिक बदलांवर अवलंबून असणारी न्यूक्लिक अॅसिड औषधे अजूनही रक्ताभिसरणात वेगाने कमी होतात, लक्ष्य ऊतींमध्ये जमा करणे सोपे नसते आणि साइटोप्लाझममधील क्रियास्थळापर्यंत पोहोचण्यासाठी लक्ष्य पेशीच्या पडद्यामध्ये प्रभावीपणे प्रवेश करणे सोपे नसते.म्हणून, वितरण प्रणालीची शक्ती आवश्यक आहे.
सध्या, न्यूक्लिक अॅसिड ड्रग वेक्टर प्रामुख्याने व्हायरल आणि नॉन-व्हायरल वेक्टरमध्ये विभागले गेले आहेत.पहिल्यामध्ये एडेनोव्हायरस-संबंधित व्हायरस (एएव्ही), लेन्टीव्हायरस, एडेनोव्हायरस आणि रेट्रोव्हायरस इत्यादींचा समावेश होतो. त्यामध्ये लिपिड वाहक, वेसिकल्स आणि यासारख्या गोष्टींचा समावेश होतो.विक्री केलेल्या औषधांच्या दृष्टीकोनातून, व्हायरल वेक्टर आणि लिपिड वाहक mRNA औषधांच्या वितरणात अधिक परिपक्व आहेत, तर लहान न्यूक्लिक अॅसिड औषधे अधिक वाहक किंवा तंत्रज्ञान प्लॅटफॉर्म जसे की liposomes किंवा GalNAc वापरतात.
आजपर्यंत, बहुतेक सर्व न्यूक्लियोटाइड थेरपी, ज्यामध्ये जवळजवळ सर्व मान्यताप्राप्त न्यूक्लिक अॅसिड औषधांचा समावेश आहे, डोळे, पाठीचा कणा आणि यकृत यांसारख्या स्थानिक पातळीवर प्रशासित केल्या गेल्या आहेत.न्यूक्लियोटाइड्स सामान्यत: मोठ्या हायड्रोफिलिक पॉलिनियन्स असतात आणि या गुणधर्माचा अर्थ असा होतो की ते प्लाझ्मा झिल्लीमधून सहजपणे जाऊ शकत नाहीत.त्याच वेळी, ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड-आधारित उपचारात्मक औषधे सामान्यत: रक्त-मेंदूचा अडथळा (BBB) ओलांडू शकत नाहीत, म्हणून मध्यवर्ती मज्जासंस्था (CNS) पर्यंत पोहोचवणे हे न्यूक्लिक अॅसिड औषधांसाठी पुढील आव्हान आहे.
हे लक्षात घेण्यासारखे आहे की न्यूक्लिक अॅसिड सीक्वेन्स डिझाइन आणि न्यूक्लिक अॅसिड बदल हे सध्या क्षेत्रातील संशोधकांचे लक्ष केंद्रीत आहे.रासायनिक बदलांसाठी, रासायनिक सुधारित न्यूक्लिक अॅसिड, नॉन-नैसर्गिक न्यूक्लिक अॅसिड सीक्वेन्स डिझाइन किंवा सुधारणा, न्यूक्लिक अॅसिड रचना, वेक्टर बांधकाम, न्यूक्लिक अॅसिड संश्लेषण पद्धती इ. तांत्रिक विषय सामान्यतः पेटंट करण्यायोग्य अनुप्रयोग विषय आहेत.
उदाहरण म्हणून नवीन कोरोनाव्हायरस घ्या.त्याचा आरएनए हा निसर्गात नैसर्गिक स्वरूपात अस्तित्वात असलेला पदार्थ असल्याने, “नवीन कोरोनाव्हायरसचे आरएनए” स्वतःच पेटंट देऊ शकत नाही.तथापि, जर एखाद्या वैज्ञानिक संशोधकाने नवीन कोरोनाव्हायरसपासून तंत्रज्ञानामध्ये ज्ञात नसलेले RNA किंवा तुकडे पहिल्यांदा वेगळे केले किंवा काढले आणि ते लागू केले (उदाहरणार्थ, त्याचे लसीमध्ये रूपांतर), तर न्यूक्लिक अॅसिड आणि लस या दोघांनाही कायद्यानुसार पेटंटचे अधिकार दिले जाऊ शकतात.याव्यतिरिक्त, नवीन कोरोनाव्हायरसच्या संशोधनात कृत्रिमरित्या संश्लेषित न्यूक्लिक अॅसिड रेणू, जसे की प्राइमर्स, प्रोब, एसजीआरएनए, व्हेक्टर इत्यादी, सर्व पेटंट करण्यायोग्य वस्तू आहेत.
समारोपाची टिप्पणी
पारंपारिक लहान रेणू रासायनिक औषधे आणि प्रतिपिंड औषधांच्या यंत्रणेपेक्षा भिन्न, न्यूक्लिक अॅसिड औषधे प्रथिनांच्या आधी औषधाचा शोध अनुवांशिक पातळीवर वाढवू शकतात.हे लक्षात घेण्यासारखे आहे की संकेतांचा सतत विस्तार आणि वितरण आणि बदल तंत्रज्ञानाच्या सतत सुधारणेसह, न्यूक्लिक अॅसिड औषधे अधिक रोग रुग्णांना लोकप्रिय बनवतील आणि लहान रेणू रासायनिक औषधे आणि प्रतिपिंड औषधांनंतर खरोखरच स्फोटक उत्पादनांचा दुसरा वर्ग बनतील.
संदर्भ साहित्य:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-alfred
3. लिऊ शी, सन फॅंग, ताओ किचांग;बुद्धी गुरु."न्यूक्लिक अॅसिड औषधांच्या पेटंटेबिलिटीचे विश्लेषण"
4. CICC: न्यूक्लिक अॅसिड औषधे, वेळ आली आहे
संबंधित उत्पादने:
अॅनिमल टिश्यू डायरेक्ट पीसीआर किट
पोस्ट वेळ: सप्टेंबर-24-2021
